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中国数据赋能RET抑制剂Selpercatinib——陆舜教授解读LIBRETTO-321研究NSCLC患者结果

临床中,大约1%~3%的非小细胞肺癌(NSCLC)存在RET基因融合 [2] 。中国肺癌患者基数庞大,有相当数量的此类患者。近年来,新型ATP竞争性、高选择性的RET激酶小分子抑制剂Selpercatinib为患者提供了新的治疗选择。全球多中心1/2期LIBRETTO-001试验已证实,Selpercatinib用于RET融合阳性NSCLC具有良好的抗肿瘤活性、颅内活性和安全性 [3] 。LIBRETTO-321研究旨在进一步评价Selpercatinib用于中国患者的疗效和安全性。

这是一项开放标签、多中心、2期研究,入组患者为携带RET基因改变的晚期实体瘤患者,接受Selpercatinib(160 mg,日二次口服)治疗。主要终点是独立审查委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR;RECIST 1.1)。次要终点包括持续缓解时间(DoR)、中枢神经系统(CNS)缓解率、安全性。此次发表于 Ther Adv Med Oncol 杂志的数据,主要分析NSCLC患者的结果。

基线例患者,其中47例为RET融合阳性的NSCLC,队列1中26例患者经中心实验室确认为RET融合阳性,纳入主要分析集(primary analysis set,PAS)。此外还有29例携带RET突变的甲状腺髓样癌(TC)和1例RET融合阳性的TC,纳入安全性分析(图1)。

PAS人群的ORR为69.2%(1例CR,17例PR,7例SD),经治和初治患者分别为61.1%和87.5%。临床获益率(CBR)为77.8%。在18例达到CR/PR的患者中,中位至缓解时间(TTR)为1.84个月(IQR:1.74–1.87),中位至最佳缓解时间(TTBR)为1.8个月(IQR:1.81–1.91)。中位随访9.7个月时,中位DoR未达到,94.4%的患者仍在持续缓解中;中位PFS和OS均未达到。

所有77例接受Selpercatinib治疗的实体瘤患者均纳入安全性分析。常见的任何级别治疗过程不良事件(TEAE)为:ALT升高(64.9%)、AST升高(61.0%)、血胆红素升高(39.0%)、血小板计数降低(39.0%)、高血压(36.4%)、低蛋白血症(33.8%)。≥3级TEAE发生率59.7%,常见为:高血压(19.5%)、ALT升高(15.6%)、AST升高(15.6%)、血小板计数降低(10.4%)、心电图QT间期延长(7.8%)。

77例患者中只有4例(5.2%)因TEAE停药,其中3例(3.9%)经研究者判定与Selpercastinib有关(过敏、血小板计数降低、肝功能异常各1例);TEAE导致的剂量减低率为32.5%(n=25),常见于:过敏(9.1%)、AST升高(7.8%)、ALT升高(6.5%)、血小板计数降低(5.2%);仅有1例5级急性胰腺炎(为RET融合阳性的甲状腺癌患者),但与Selpercastinib无关。

对47例NSCLC患者的安全性分析,整体上与总体人群相似。任何级别TEAE和≥3级TEAE发生率分别为97.9%和61.7%,常见的≥3级TEAE为:AST升高(21.3%)、高血压(19.1%)、ALT升高(17.0%)和血小板计数降低(17.0%)。3例(6.4%)发生停药,其中2例(4.3%)与Selpercastinib相关;18例(38.3%)发生剂量减低。

LIBRETTO-321研究表明,Selpercatinib用于治疗中国RET融合阳性非小细胞肺癌患者,具有高效、持久的抗肿瘤活性(包括颅内活性),且安全性和耐受性良好;研究结果与LIBRETTO-001研究保持一致。

NSCLC已发现多种驱动基因,包括EGFR(~56%)、KRAS(~12%)、ALK(~3%)、BRAF(~2%)、HER2(~2%的)、MET(~1.3%)等 [4-9] 。RET基因可编码跨膜酪氨酸激酶受体,在肿瘤生长中发挥重要作用,RET融合被认为与脑转移风险增加相关。临床中大约有1%~3%的NSCLC存在RET融合 [3] ,但中国肺癌患者基数较大,每年新发RET融合阳性肺癌患者可达上万人,仍有巨大的未被满足的临床治疗需求。

目前针对RET融合的治疗选择十分有限。卡博替尼、凡德他尼等多靶点激酶抑制剂(MKI)在RET融合阳性患者中具有一定的抗肿瘤活性,但有效率为16%~53%,中位PFS仅为3.6~7.3个月 [10-13] 。由于对RET的抑制不完全、药代动力学差,以及对其他靶点(如KDR/VEGFR2、EGFR、MET)的强烈抑制产生的显著毒性,MKI的剂量中断、减量或停止治疗发生率高。

Selpercatinib(LOXO-292)是一款全球范围“first-in-class”、高选择性、高效的小分子RET抑制剂,而且具有良好的血-脑屏障(BBB)穿透能力。该方案已在多个国家被批准用于治疗转移性RET融合阳性NSCLC和RET改变的甲状腺癌,主要基于LIBRETTO-001试验取得的积极结果。LIBRETTO-001是一项全球多中心1/2期研究,评估了Selpercatinib对携带RET改变的实体瘤患者(包括:RET融合阳性的NSCLC和甲状腺癌、RET突变的甲状腺髓样癌)。2022年ELCC大会报道的最新数据显示,在RET融合阳性的NSCLC患者中,既往接受过铂类治疗患者(n=247)的ORR为61.1%,中位PFS为24.9个月,中位DoR为28.6个月;而初治患者(n=69)的ORR达到84.1%,中位PFS为22.0个月,中位DoR为20.2个月 [14] 。

LIBRETTO-321研究进一步在中国患者中确认Selpercatinib的疗效和安全性。研究结果显示,在主要分析人群(PAS)中的ORR达69.2%,其中经治和初治患者的ORR分别为61.1%和87.5%;中位随访9.7个月时,中位DoR未达到,仍有94.4%的患者处于持续缓解,中位PFS和OS均未达到。

总之,LIBRETTO-321中国人群结果与LIBRETTO-001全球人群结果高度一致。无论初治还是经治患者,Selpercatinib在中国RET融合阳性NSCLC患者中均表现出强大和持久的全身及颅内疗效。此外,Selpercatinib的耐受性良好,不良事件可控。该研究支持Selpercatinib作为中国RET融合阳性NSCLC晚期患者的有效治疗选择。此外,3期LIBRETTO-431研究将进一步探讨Selpercatinib用于晚期RET融合阳性NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性,期待该研究能够获得积极结果,为中国RET融合阳性NSCLC患者提供更优选择。

主任医师,博士生导师,二级教授 ,国家卫生健康突出贡献中青年专家,上海市领军人才,上海市优秀学术带头人,国家重点专项首席专家,享受国务院特殊津贴

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